“黑框警告”(Black Box Warning)，是全球藥品監(jiān)管體系中針對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)的最高級(jí)別警示，因警示內(nèi)容通常用黑色粗邊框框定而得名。其核心目的是通過(guò)最醒目的方式，向醫(yī)生、藥師、患者清晰傳達(dá)藥品可能存在的嚴(yán)重、甚至危及生命的風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)安全用藥。

　　這種警告形式最早由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)引入，現(xiàn)在已被許多其他國(guó)家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。最初，這一制度主要是針對(duì)那些在上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重安全隱患的藥品。隨著時(shí)間的推移，其適用范圍不斷擴(kuò)大，不僅包括上市后發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的藥品，在新藥審批過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)藥品存在嚴(yán)重的潛在風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)被要求添加黑框警告。

　　藥品上市前雖經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，但受試驗(yàn)人群范圍、觀察時(shí)間等限制，部分罕見(jiàn)但嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)可能在上市后大量使用中才暴露。黑框警告正是監(jiān)管機(jī)構(gòu)(如美國(guó) FDA、中國(guó) NMPA)在權(quán)衡藥品“治療獲益”與“潛在風(fēng)險(xiǎn)”后，針對(duì)以下情況采取的強(qiáng)制風(fēng)險(xiǎn)提示措施：

　　1.藥品存在明確的、可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的不良反應(yīng);

　　2.藥品的使用方式(如劑量、療程、特殊人群)若不當(dāng)，會(huì)顯著升高風(fēng)險(xiǎn);

　　3.藥品與其他藥物 / 食物聯(lián)用可能產(chǎn)生致命相互作用。

　　用藥注意事項(xiàng)：

　　使用帶有黑框警告的藥品，需要格外謹(jǐn)慎，以最大程度降低潛在風(fēng)險(xiǎn)。首先，患者在使用前必須充分了解黑框警告的內(nèi)容，明確藥品可能帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。其次，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，嚴(yán)格按照醫(yī)囑的劑量、用法和用藥時(shí)間進(jìn)行服用，不得擅自增減劑量或停藥。在用藥過(guò)程中，要密切關(guān)注自身的身體狀況，如出現(xiàn)異常癥狀，如嚴(yán)重的頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、呼吸困難等，應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)，向醫(yī)生詳細(xì)說(shuō)明用藥情況和出現(xiàn)的癥狀。

　　科學(xué)使用抗結(jié)核創(chuàng)新藥

　　抗結(jié)核治療面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中不良反應(yīng)較多以及治療周期漫長(zhǎng)是較為突出的問(wèn)題。結(jié)核病作為一種慢性感染性疾病，結(jié)核分枝桿菌極為頑固，生長(zhǎng)緩慢，且易在體內(nèi)形成休眠菌，致使治療難度大幅增加。為提升治療效果，通常需多種藥物聯(lián)合使用，這也導(dǎo)致患者要承受更多藥物不良反應(yīng)帶來(lái)的困擾，諸如肝、腎損害、胃部不適、貧血等，嚴(yán)重影響患者的治療體驗(yàn)與依從性。而這里面也不乏存在黑框警告的創(chuàng)新藥物，為患者臨床應(yīng)用帶來(lái)挑戰(zhàn)。

　　在過(guò)去近50年的時(shí)間里，全球抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)展極為緩慢，僅有三款新藥成功上市。其中，貝達(dá)喹啉于2012年12月在美國(guó)獲批上市，作為近50年來(lái)首個(gè)問(wèn)世的抗結(jié)核新藥，它主要用于治療成人耐多藥肺結(jié)核。該藥存在一定安全性問(wèn)題，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)為其添加了黑框警告，在一項(xiàng)成人安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，貝達(dá)喹啉治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)(9/79.11.4%)顯著高于安慰劑治療組(2/81.2.5%)，且服用本品可能出現(xiàn)QT延長(zhǎng)，同時(shí)服用可延長(zhǎng)QT間期的藥物可能引起疊加的QT延長(zhǎng)作用，還可能引發(fā)肝毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

貝達(dá)喹啉說(shuō)明書

　　德拉馬尼于2014年率先在歐盟獲批上市，主要用于治療成人耐多藥肺結(jié)核。同樣，德拉馬尼也被FDA加上了黑框警告，警告中明確提到：服用本品可能會(huì)出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的問(wèn)題，因此在服藥前和服藥期間應(yīng)定期檢查心電圖，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益的基礎(chǔ)上慎重使用。作為具有QT間期風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如與貝達(dá)喹啉聯(lián)用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的QT間期延長(zhǎng)問(wèn)題，給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

德拉馬尼說(shuō)明書

　　而最新款的抗結(jié)核藥物普托馬尼(Pretomanid)，于2019年8月14日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，2024年12月在中國(guó)獲批上市。目前它僅用于 BPaL/M(普托馬尼、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺±莫西沙星)治療方案。令人欣慰的是，普托馬尼并未帶有黑框警告，這意味著在現(xiàn)有認(rèn)知中，其安全性相對(duì)更有保障。在治療耐藥結(jié)核病患者時(shí)，普托馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成的聯(lián)合方案表現(xiàn)出了較好的效能，能顯著縮短耐藥肺結(jié)核患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間，提高患者治療成功率，為耐藥結(jié)核病的治療帶來(lái)了新的希望與選擇。

普托馬尼說(shuō)明書

　　然而黑框警告不等于禁用，貝達(dá)喹啉和德拉馬尼藥物的黑框警告旨在強(qiáng)調(diào) “需嚴(yán)格管控的風(fēng)險(xiǎn)”，而非禁止使用。這些藥物仍是控制結(jié)核的關(guān)鍵，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者病情、肝腎功能、合并用藥等情況權(quán)衡 “治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)”，制定個(gè)體化方案(如調(diào)整劑量、避免兩藥聯(lián)用、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)等)。

　　理性對(duì)待黑框警告藥物，合理選擇聯(lián)用方案是治療結(jié)核病的關(guān)鍵，對(duì)于目前WHO首推的BPaL/M方案在安全性和有效性上已經(jīng)得到了國(guó)際的認(rèn)可，也希望此方案能夠助力2035全球終結(jié)結(jié)核目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，也希望有更多新藥問(wèn)世給患者提供更多的選擇。